獸藥評中心發(fā)布寵物用抗蠕蟲藥藥效評價試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

寵物用抗蠕蟲藥藥效評價試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）定義與目的  

寵物（犬、貓等）用抗蠕蟲藥是指用于預(yù)防和治療寵物蠕蟲感染的藥物。寵物用抗蠕蟲藥藥效評價試驗是寵物用抗蠕蟲藥的劑量確定試驗，也稱Ⅱ期臨床試驗，目的是了解不同劑量的受試藥物對靶動物的抗蠕蟲效果，確定受試藥物的治療作用和劑量。

（二）適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于防治寵物蠕蟲感染的抗蠕蟲藥物。按每種適應(yīng)癥進(jìn)行試驗，一般采用人工誘發(fā)感染，條件不允許時也可選擇自然感染病例。人工誘發(fā)感染可以選擇少量最新野外分離的蠕蟲株進(jìn)行誘導(dǎo)感染；對于稀有蠕蟲種類可以使用實驗室保存的蠕蟲株進(jìn)行誘導(dǎo)感染。對于幼蟲階段的蠕蟲應(yīng)當(dāng)使用誘導(dǎo)感染；選擇自然感染病例，研究受試藥物對蠕蟲成蟲的藥效；對于定居階段的蠕蟲只能使用自然感染病例。不能選用對藥物有耐藥性的蠕蟲種進(jìn)行本試驗。

二、試驗設(shè)計

（一）試驗動物

1.品種：應(yīng)與藥物申報應(yīng)用的動物相同，品種不限，注明動物品種、體型、體重、性別和年齡。避免使用可能過敏或中毒的動物。以成年動物為主，若藥物擬用于幼年動物，則需要選擇幼年動物。

2.來源：選用人工誘發(fā)感染，動物應(yīng)健康，從有試驗動物資質(zhì)證明的飼養(yǎng)單位購買。如果沒有資質(zhì)證明，動物應(yīng)來源清楚，并經(jīng)檢疫合格后才能用于試驗；選用符合受試藥物目標(biāo)適應(yīng)癥的自然感染病例，每組試驗動物的年齡、體型大小、體重范圍、性別等應(yīng)盡量一致，應(yīng)來源清楚，飼養(yǎng)規(guī)范，動物主人能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑。

3.數(shù)量：選用人工誘發(fā)感染，每組不少于（含）6只；選用自然感染病例，每組不少于（含）30只。

4.自然感染病例動物選擇標(biāo)準(zhǔn)：試驗前制定試驗動物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，注明其品種、體型、體重、性別和年齡。試驗前用過藥物的動物、患過傳染病或患過敏癥的動物，均不應(yīng)入選。動物一般需要7天左右的時間適應(yīng)實驗環(huán)境和馴服。

自然感染病例的選擇是根據(jù)糞便中蠕蟲蟲卵的排出或者節(jié)片的排出。對于犬惡絲蟲而言，應(yīng)根據(jù)寄生蟲學(xué)或者免疫學(xué)方法進(jìn)行選擇。每個試驗組的動物應(yīng)當(dāng)加以標(biāo)記，用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重復(fù)，并在最終的報告中標(biāo)明。

5.人工誘發(fā)感染病例

（1）人工誘發(fā)感染推薦使用的寄生蟲種類與數(shù)量

①可以人工誘發(fā)感染犬的寄生蟲種群數(shù)量應(yīng)根據(jù)分離的種群數(shù)量而定，最終報告中應(yīng)記錄犬感染的幼蟲或蟲卵數(shù)量。

犬常用蠕蟲感染種類及其推薦數(shù)量范圍

* 用于哺乳期或5月齡以下的犬

** 殺成蟲和殺微絲蚴藥試驗，使用5～15對成蟲即可使試驗犬感染。

②可以人工誘發(fā)感染貓的寄生蟲種群數(shù)量應(yīng)根據(jù)分離的種群數(shù)量而定，最終報告中應(yīng)當(dāng)記錄貓感染的幼蟲或蟲卵數(shù)量。

貓常用蠕蟲感染種類及其推薦數(shù)量范圍

*對于殺成蟲和殺微絲蚴的試驗使用5～15對成蟲即可使試驗貓感染。

（2）人工誘發(fā)感染的感染時間

抗蠕蟲藥物對每種寄生蟲各個生長階段的藥效要求，參考自然感染的不同階段或誘發(fā)感染過程中蠕蟲的日齡。

犬人工誘發(fā)感染試驗用寄生蟲的感染時間如下表

*對于體壁幼蟲，試驗應(yīng)在分娩前2日進(jìn)行。

對于犬弓首蛔蟲體壁幼蟲和成蟲乳汁轉(zhuǎn)移或人工誘發(fā)感染妊娠母犬的實驗，要求在分娩前進(jìn)行，并根據(jù)母犬乳汁中幼蟲的計數(shù)以及所產(chǎn)幼犬小腸的成蟲數(shù)量來考察藥效。

貓人工誘發(fā)感染試驗用寄生蟲的感染時間

對于貓弓首蛔蟲體壁幼蟲和成蟲乳汁轉(zhuǎn)移或人工誘發(fā)感染妊娠母貓的實驗，要求在分娩前或剛分娩后進(jìn)行，并根據(jù)母貓乳汁中幼蟲的計數(shù)以及所產(chǎn)幼貓小腸的成蟲數(shù)量來考察藥效。

（3）人工誘發(fā)感染試驗動物年齡的選擇

一般需要約6月齡的犬。以下情況例外（見下表）：

一般需要約6月齡的貓。以下情況例外（見下表）：

6.病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)：使用受試藥物不足推薦給藥療程的動物；因伴發(fā)其他疾病或需要聯(lián)合用藥，或中斷治療的動物，均應(yīng)予以淘汰。

（二）試驗藥物

1.受試藥物：受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致，有完整的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有合乎規(guī)定格式的說明書。受試藥物應(yīng)來源于同一批號，由申報單位自行研制并在GMP驗收合格的車間生產(chǎn)的樣品，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

2.對照藥物：對照藥物應(yīng)當(dāng)是已經(jīng)在我國批準(zhǔn)上市，與受試藥物作用相似、適應(yīng)癥相同的藥物。由申報單位提供，并提供中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所或農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的其他獸藥檢驗機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品檢驗合格報告。

（三）給藥方案

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時間和療程等。對照藥物應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的說明書給藥。

（四）試驗周期

對于人工誘發(fā)感染，從試驗動物被人工誘發(fā)感染蠕蟲出現(xiàn)臨床癥狀后，按照受試藥物的適應(yīng)癥與用藥說明書進(jìn)行給藥。

對于自然感染病例，根據(jù)蠕蟲的生活周期，確定抗蠕蟲藥物的試驗周期。按照受試藥物的適應(yīng)癥與用藥說明書給藥。停藥后7天內(nèi)至少隨訪1次。

大多數(shù)犬寄生蟲從給藥結(jié)束到動物剖檢一般只需要7天。但是，以下寄生蟲例外：泡翼絳蟲屬、旋尾絲蟲、狐膀胱毛細(xì)線蟲、腎膨節(jié)線蟲、細(xì)粒棘球絳蟲、絳蟲屬、犬復(fù)孔絳蟲、中殖孔絳蟲屬等，需要10～14天；狐鋸體線蟲，14天；類絲蟲，42天；犬惡絲蟲，42天。

大多數(shù)貓寄生蟲從給藥結(jié)束到動物剖檢一般只需要7天。以下寄生蟲例外：泡翼絳蟲屬、嗜氣鋸體線蟲、多房棘球絳蟲、巨頸絳蟲、犬復(fù)孔絳蟲等，10～14天；狐鋸體線蟲，14天；犬惡絲蟲，根據(jù)實驗設(shè)計而變化。

（五）試驗分組

1. 選用人工誘發(fā)感染，試驗要求分成以下六組：

（1）空白對照（不感染不給藥）組；

（2）感染不給藥組；

（3）受試藥物推薦劑量加倍組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）受試藥物推薦劑量減半組；

（6）藥物對照組。

2. 選用自然感染病例，試驗要求分成以下五組：

（1）空白對照（不給藥）組；

（2）受試藥物推薦劑量加倍組；

（3）受試藥物推薦劑量減半組；

（4）受試藥物推薦劑量組；

（5）藥物對照組。

（六）觀察指標(biāo)

詳細(xì)觀察并記錄試驗開始前、試驗開始后、給藥過程中和停藥后各個階段受試動物的生理狀態(tài)、臨床癥狀，以及癥狀的發(fā)生、發(fā)展、消失和轉(zhuǎn)歸情況；并按照試驗設(shè)計檢測必要的血液常規(guī)指標(biāo)和生化指標(biāo)；檢測與抗蠕蟲效果有關(guān)的指標(biāo)，并盡量使用定量指標(biāo)來評估藥效。

1.臨床檢查：進(jìn)行臨床全身檢查，包括體溫、呼吸、心率、可視黏膜顏色、飲水情況、采食情況、尿液情況觀察等，一般也作血液常規(guī)和生化指標(biāo)（尤其是肝功能、腎功能等）檢查，觀察給藥后臨床癥狀的消失和轉(zhuǎn)歸情況。

2.糞便蠕蟲成蟲和蟲卵檢查：檢查糞便中排出的蠕蟲數(shù)量、每克糞便中蟲卵的數(shù)量等，計算蟲卵減少率。

3.體內(nèi)成蟲和蟲卵的檢查：試驗結(jié)束時，試驗犬或貓應(yīng)實施安樂死術(shù)，其安樂死動物數(shù)量至少達(dá)到試驗動物總量的50%。應(yīng)根據(jù)蠕蟲感染特點的組織或臟器進(jìn)行剖檢，檢查有無成蟲、蟲卵。

4.病理剖檢：應(yīng)對死亡的試驗動物進(jìn)行病理剖檢，必要時進(jìn)行相關(guān)的組織病理學(xué)檢查，并提供照片，以確定死亡與藥物之間是否存在一定關(guān)系。

（七）統(tǒng)計分析

選擇合適的統(tǒng)計分析程序，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將受試藥物組間、受試藥物組與對照組（包括空白對照組、藥物對照組或感染不給藥組）進(jìn)行顯著性比較，確定受試藥物的治療效果及其劑量。

（八）結(jié)果評價

每頭（只）動物的臨床藥效試驗結(jié)果按下列標(biāo)準(zhǔn)評價：

1.治愈：寄生蟲感染所致的臨床癥狀（腹瀉、消瘦、糞便性狀改變、或嘔吐等）消失，糞便中蠕蟲蟲卵減少率≥95%，試驗動物的體征恢復(fù)正常。

2.顯效：病情好轉(zhuǎn)，糞便的性狀接近正常（糞便基本成形），糞便中蠕蟲蟲卵減少率≥80%，動物的體征好轉(zhuǎn)但未完全恢復(fù)正常。

3.有效：病情好轉(zhuǎn)，糞便的性狀接近正常（基本成形），糞便中蠕蟲蟲卵減少率≥60%，動物的體征好轉(zhuǎn)但未完全恢復(fù)。

4.無效：用藥后，動物病情無明顯緩解甚至加重；糞便不成形，糞便中蠕蟲蟲卵減少率≦60%，動物仍有腹瀉、嘔吐等臨床表現(xiàn)。

之后，分別計算每個試驗組的相應(yīng)百分率。

三、試驗報告

為公正、科學(xué)地評價藥物療效，對試驗報告內(nèi)容做如下要求：

1.試驗?zāi)康摹?/span>

2.試驗時間與地點。

3.試驗設(shè)計者、負(fù)責(zé)人、參加者姓名和電子郵箱。

4.對照藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)批號和用法與用量。受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號等。

5.總結(jié)評價該藥物的療效，確認(rèn)受試藥物的適應(yīng)癥、推薦劑量、給藥方法、給藥次數(shù)和給藥間隔等。

6.試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)有詳細(xì)的試驗原始記錄。原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

7.試驗單位（加蓋公章）。

來源:獸藥評審中心

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